新規な置換スピロ［シクロアルキル−１，３’−インドール］−２’（１’ｈ）−オン誘導体

专利摘要:
本発明は、一般式(Ｉ)を有する新規なｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および療法におけるそれらの使用に関する。
公开号:JP2011516512A
申请号:JP2011503365
申请日:2009-04-03
公开日:2011-05-26
发明作者:ヌリア・アギラル・イスキエルド；ハコブ・ゴンサレス・ロドリゲス；ベルナト・ビダル・フアン；ポール・ロバート・イーストウッド
申请人:アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．；
IPC主号:C07D209-34

专利说明:

[0001] 本発明は、新規なｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤に関する。]
背景技術

[0002] ＭＡＰキナーゼは、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳類では、細胞外シグナル関連キナーゼ(ＥＲＫ１／２)、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ(ＪＮＫ１／２／３)、ｐ３８タンパク質(α、β、γおよびδ)およびＥＲＫ５の４つのＭＡＰＫファミリーに区別できる。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階のカスケードにより行われる。]
[0003] ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦαおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を有するＣＳＡＩＤ(サイトカイン抑制性抗炎症薬)の標的として同定された(Lee et al, 1984)。ｐ３８は、ストレスおよび炎症性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４またはＭＫＫ６のいずれかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される(Kyriakis and Avruch, 2001)。そして、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちタンパク質キナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性化カスケードは、転写因子の活性化、ｍＲＮＡの安定化、ｍＲＮＡの翻訳、およびクロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化という４つの異なる機構を介して遺伝子発現の制御をもたらす(Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001)。]
[0004] 別個の遺伝子によりコードされる４つの異なるｐ３８イソ型、すなわち、ｐ３８α、β、γおよびδが存在し、それぞれ異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば(Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997)、ｐ３８αおよびβは遍在的に発現され、ｐ３８βはＣＮＳ組織(脳、皮質、小脳、海馬など)に関連が大きい。ｐ３８γの発現は骨格筋でより優勢であり、ｐ３８δは主として心臓、腎臓、肺および副腎に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８αおよびδは、免疫細胞(単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞)に最も関連が大きいイソ型であると思われる(Hale et al, 1999)。特異的ｐ３８α／β阻害剤を用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究では、ｐ３８αが、おそらくその下流基質であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介して、炎症性応答を調節するイソ型であることが示されている(Kotlyarov et al, 1999)。同様に、このイソ型は、ｐ３８αＫＯ(ノックアウト)マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２.５胎生期で死亡し(Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000)、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される(Brancho et al, 2003)ことから、初期の胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８β、γおよびδノックアウトマウスは発達不全を何ら示さない(Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005)。ｐ３８βＫＯマウスは、炎症性刺激(ＬＰＳ)に対して野生型対照と同様の応答を示し、このイソ型が炎症において役割を持たないことが示唆される(Beardmore et al 2005)。]
[0005] ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への関与は、違う化学系統のｐ３８阻害剤を用いることでin vitroおよびin vivoの双方で研究されている(Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003)。最も広く用いられている阻害分子ＳＢ２０３５８０は、実際、二重ｐ３８α／β阻害剤である。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−αならびにＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のような他の炎症性サイトカインの放出をなくす。]
[0006] ＴＮＦ−α産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８の阻害剤は、ＴＮＦ−αが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重篤度を軽減する(Pargellis and Regan, 2003)。さらに、ｐ３８阻害剤はまた、おそらく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を減弱し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦ−α産生を低下させる(Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002)。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の標的とも考えられている(Nick et al, 2002)。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を軽減する(Underwood et al, 2000)。照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線曝露から表皮を保護する(Hildesheim et al, 2004)。ｐ３８阻害はまた、ＴＮＦ−αの過剰産生が病態生理学的役割を有する骨髄異形成症候群患者由来の骨髄における造血系の欠陥を回復させる(Katsoulidis et al, 2005)。]
[0007] 造血系悪性腫瘍において、研究により、ｐ３８阻害剤が、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得ることが示されている(Hideshima et al, 2002)。]
[0008] ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大などの重要な細胞機構に関係しており、それは心臓および血管病理学に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠血動脈症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている(See et al, 2004)。]
[0009] ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦ−α産生に依存する神経障害の動物モデルにおいて疼痛を軽減するのに有効であることが報告されている(Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004)。]
[0010] よって、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症性サイトカイン産生(例えば、ヒトまたは他の哺乳類における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生を含む)により引き起こされる症状を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす任意の疾患または障害の予防または治療において有用であり得る。本発明は、このような使用、およびこのようなサイトカイン介在疾患または障害を処置するための薬剤の製造のための該化合物の使用にまで拡張される。さらに、本発明は、任意のこのような疾患または障害の処置のための有効量のｐ３８阻害剤のヒトへの投与にまで拡張される。]
[0011] ｐ３８キナーゼが直接的またはサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、限定されるものではないが、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、破壊的骨障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染性疾患、心血管疾患、脈管形成関連障害および疼痛関連障害を含む。]
[0012] 予防または処置され得る自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン疾患など)、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症またはアジソン病を含む。]
[0013] 予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患としては、限定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主病、ベーチェット症候群、炎症性眼疾患(結膜炎およびブドウ膜炎など)、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症(pyresis)、移植拒絶、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含む。]
[0014] 予防または処置され得る心血管疾患としては、限定されるものではないが、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄を含む。]
[0015] 予防または処置され得る破壊的骨障害としては、限定されるものではないが、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害を含む。]
[0016] 予防または処置され得る新生物障害としては、限定されるものではないが、カポジ肉腫などの固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに造血系悪性腫瘍(急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫など)を含む。]
[0017] 予防または処置され得る神経変性疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患またはハンチントン病を含む。]
[0018] 予防または処置され得るウイルス性疾患としては、限定されるものではないが、急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨIV感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳまたはＡ型トリインフルエンザ感染を含む。]
[0019] 予防または処置され得る感染症としては、限定されるものではないが、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢または脳性マラリアを含む。]
[0020] 予防または処置され得る脈管形成関連障害としては、限定されるものではないが、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性または糖尿病性網膜症を含む。]
[0021] 予防または処置され得る疼痛関連障害としては、限定されるものではないが、神経障害性疼痛(糖尿病性神経障害、ヘルペス後または三叉神経痛など)、癌関連疼痛、慢性疼痛(腰痛症候群など)および炎症性疼痛を含む。]
[0022] 予防または処置され得る他の雑多な疾患または障害としては、限定されるものではないが、骨髄異形成症候群、悪液質、子宮内膜症、日焼けなどの急性皮膚傷害、および創傷治癒を含む。]
[0023] ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により媒介される生理作用に関して、最近、いくつかの化合物が、リウマチ性関節炎、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病などの神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症および多発性骨髄腫の治療または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９を参照。]
[0024] 今般、ある種の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体が、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの新規な強力な阻害剤であり、従って、これらの疾患の治療または予防に使用可能であることが見出された。]
[0025] 本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用；および本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置方法を提供することである。]
[0026] よって、本発明は式(Ｉ)：



[式中、
Ｒ１は窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員複素芳香環を表し、該複素芳香環は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子、−ＯＲおよび−ＮＲＲ'基から選択される１個、２個または３個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、ＲおよびＲ'は各々独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基から選択され、
ｐは０〜３の整数を表すか、
あるいは、Ｒ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６の基を表し、ここで、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基または窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族基を表し、ここで、該複素芳香族基は１個または２個の直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素原子、塩素原子およびメチル基からなる群から選択され、
Ｒ３は水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々独立にヒドロキシ基で所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式



｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、
Ｒ８は水素およびハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＨ−、−(ＳＯ２)ＮＨ−を表し、Ｒ９は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０アリール基またはＮ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ'”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ'”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ”およびＲ'”は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ”およびＲ'”は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜６員飽和複素環式環(所望により、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるに１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、ｑは０〜３の整数を表す｝
の環基を形成し、
Ｇ１は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ２は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ３は窒素原子または基−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ４は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択される]
で表される新規な置換誘導体およびその薬学上許容される塩に関する。]
[0027] 本明細書においてＣ１−４アルキルとは１〜４個の炭素原子、例えば、１〜３個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖炭化水素基を包含する。よって、該アルキル基は置換されていなくても、または１以上の、例えば、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。アルキル基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、特に断りのない限り、アルキル基は置換されていない。]
[0028] 例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を含む。]
[0029] 本明細書においてシクロアルキルとは飽和炭素環基を包含し、特に断りのない限り、シクロアルキル基は一般に３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子、より好ましくは３〜５個の炭素原子、最も好ましくは３〜４個の炭素原子を有する。]
[0030] 例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。シクロアルキル基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。シクロアルキル基上の好ましい置換基はハロゲン原子およびメチル基である。好ましくは、特に断りのない限り、シクロアルキル基は置換されていない。]
[0031] 本明細書においてＣ５−Ｃ１４アリール基とは一般に、フェニルもしくはナフチル、アントラニルもしくはフェナントリルなどの単環式または多環式アリール基を包含し、好ましくはフェニルまたはナフチルなどのＣ５−Ｃ１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、特に断りのない限り、アリール基は置換されていない。]
[0032] 本明細書においてヘテロアリール基とは一般に、少なくとも１つの複素芳香環を含み、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４員環系、好ましくは５〜１０員環系、より好ましくは５〜６員環系を包含する。ヘテロアリール基は、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む、単環であっても２以上の縮合環であってもよい。]
[0033] 例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリル基を含む。ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノリル基が好ましい。]
[0034] ヘテロアリール基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、特に断りのない限り、ヘテロアリール基は置換されていない。]
[0035] 本明細書において複素環基とは一般に、１以上の、例えば、１個、２個または３個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている５、６または７員基、好ましくは５〜７員基などの飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環式環を包含する。飽和複素環基が好ましい。複素環基は、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む、単環であっても２環以上の縮合環であってもよい。]
[0036] 複素環基の例は、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルを含む。複素環基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、複素環基は置換されていない。]
[0037] 本明細書においてハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。接頭辞として用いられる場合のハロも同じ意味を有する。]
[0038] 本明細書において薬学上許容される塩とは、薬学上許容される酸または塩基を用いた塩を包含する。薬学上許容される酸には、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸と、有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の双方が含まれる。薬学上許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。]
[0039] 本発明の他の好ましい塩は第四級アンモニウム化合物であり、ここでは等価のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と結合している。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンまたは有機酸のアニオン、例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンであり得る。Ｘ−は、好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩素イオン、臭素イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。]
[0040] 本明細書においてＮ−オキシドは、分子内に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから、慣例の酸化剤を用いて形成される。]
[0041] Ｒ１が直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個または２個の基で置換された５員複素芳香環を表す場合、このアルキルおよびシクロアルキル基が−ＯＲまたは−ＮＲＲ'で置換されている場合、それらは好ましくは、１つの−ＯＲ基かまたは１つの−ＮＲＲ'基のいずれかで置換されている。]
[0042] 典型的に、Ｒ１はトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびイミダゾリル基(これらは全て、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＦ３から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい)から選択されるか、またはＲ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基またはピリジル基を表す)の基を表す。より好ましくは、Ｒ１は、１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１は、式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は水素原子、メチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す。最も好ましくは、Ｒ１は、１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す。]
[0043] 典型的に、Ｒ２は塩素原子およびメチル基からなる群から選択される。Ｒ２は好ましくはメチル基である。]
[0044] 典型的に、Ｒ３は水素原子およびメチル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は水素原子を表す。]
[0045] 典型的に、Ｒ４およびＲ５は各々独立にメチル基または２−ヒドロキシエチル基を表すか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式



｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−および、−(ＣＯ)ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、ピリジニル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝
の環基を形成する。]
[0046] 好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式



｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ９は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、該フェニルおよびピリジル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝
の環基を形成する。]
[0047] より好ましくは、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリン基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、Ｌは直接結合、−ＳＯ２−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ９はメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル基を表し、ここで、該フェニル基は塩素原子、メチル、ピペラジンまたはモルホリン基で所望により置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｌは直接結合および−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ９はメチル基を表す。]
[0048] 典型的に、Ｇ１は基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択される。
典型的に、Ｇ２は窒素原子または基−ＣＨ＝から選択される。
典型的に、Ｇ３は窒素原子、−ＣＨ＝および−ＣＣｌ＝基からなる群から選択される。Ｇ３は好ましくは窒素原子および−ＣＨ＝基からなる群から選択される。
典型的に、Ｇ４は窒素原子または−ＣＨ＝基から選択される。]
[0049] 本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１は１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表し、Ｒ２はメチル基を表し、Ｒ３は水素原子を表し、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式



｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリン基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子およびメチル基から選択され、Ｌは直接結合または−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ９はメチル基を表す｝
の環基を形成し、Ｇ１は基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択され、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は独立に窒素原子または基−ＣＨ＝から選択される。]
[0050] 本発明の好ましい個々の化合物として、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−４−ジメチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド
Ｎ−(イソキサゾール−３−イル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ニコチンアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１,３,３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソインドリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン−１−オキシド]−６−イル)−４−メチルベンズアミド]
[0051] Ｎ−シクロプロピル−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１'−メチル−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(１'−(メチルスルホニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−６'−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(５'−クロロ−２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド]
[0052] Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６'−オキソ−６',７'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−２'−イル)ベンズアミド
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン
６'−(２−メチル−５−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(５−(５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２−メチルフェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
３,３−ジメチル−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)インドリン−２−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
１'−(４−クロロフェニル)−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−[３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン塩化水素
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン]
[0053] ６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−トシルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ−[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニル)−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６−[２−メチル−５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ−[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
が含まれる。]
[0054] 特に注目されるものは、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−(イソキサゾール−３−イル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−６'−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
である。]
[0055] 本発明の１つの特徴によれば、一般式(Ｉ)の化合物は図１で示される下記の合成経路により製造することができる。]
[0056] 式(Ｉ)の化合物は、鈴木型の反応(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457)を用い、好適なハロ誘導体(IIIＡ)と、対応する式(IIＡ)のボロネートまたは式(IIＢ)のボロン酸をカップリングすることにより得ることができる。このような反応は、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、１,４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウム水溶液などの塩基の存在下で、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)などの好適なパラジウム触媒により触媒され得る。]
[0057] あるいは、式(Ｉ)の化合物は図２で示されるスキームに従い、上記と同じ手順に従って式(IIＣ)のハロ誘導体と式(IIIＢ)のボロネートを反応させることにより製造することができる。]
[0058] 式(IIＡ)および(IIＢ)の中間体化合物は、式(IIＣ)のハロ誘導体から、図３で示される合成スキームに従って得ることができる。]
[0059] 一般式(IIＡ)のボロネートは、一般式(IIＣ)(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＧ１は上記の通りであり、Ｙ２はヨウ素原子などのハロゲン原子を表す)のハロ誘導体から、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒中、酢酸カリウムなどの好適な塩基および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)などのパラジウム触媒の存在下、ビス(ピナコラト)二ホウ素などの好適な試薬を用いて得ることができる。]
[0060] 一般式(IIＢ)のボロン酸は、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中(IIＣ)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムなどの好適な有機金属試薬を加えた後、ボロン酸トリイソプロピルなどの好適なボロン酸アルキルを加え、−７８℃〜室温の範囲の温度で反応を進行させることにより合成することができる。]
[0061] Ｒ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は上記で定義される通り)の基を表す特定の場合において、図４で示される合成スキームに従って式(IIＡＩ)の中間体を製造してもよい。]
[0062] Ｙ２がハロゲン原子である(Ｖ)型の化合物は市販されているか、または対応するカルボン酸誘導体(IV)から、０℃〜室温の範囲の温度にて、トリフルオロメタンスルホン酸または硫酸などの強酸の存在下でＮ−ハロスクシンイミドまたは元素状二価ハロゲンなどの好適なハロゲン供給源を用いて製造することができる。]
[0063] 式(Ｖ)の化合物は、１００℃にてトルエンなどの溶媒中、塩化チオニルなどの塩素化剤を用いて対応する酸塩化物を形成した後、室温にて炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で対応するアミンＲ６−ＮＨ２を加えることにより、対応するアミド(IIＣＩ)に変換することができる。]
[0064] あるいは、式(IIＣＩ)のアミドは、室温にてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な有機塩基の存在下、対応するカルボン酸(Ｖ)をＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適な活性化剤で処理した後、好適なアミンＲ６−ＮＨ２を加えることにより得ることができる。]
[0065] 式(VI)および(IIＡＩ)のボロネートは、それぞれ対応するハロ誘導体(Ｖ)および(IIＣＩ)を、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒中、酢酸カリウムなどの好適な塩基および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)などのパラジウム触媒の存在下、ビス(ピナコラト)二ホウ素などの好適な試薬で処理することにより製造することができる。]
[0066] あるいは、式(IIＡＩ)のアミドは、対応するカルボン酸(VI)から、室温にてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な有機塩基の存在下、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適な活性化剤で処理した後、好適なアミンＲ６−ＮＨ２を加えることにより製造することができる。]
[0067] Ｇ１が窒素原子である特定の場合において、式(ＶＡ)の中間体は、図５で示される合成経路に従って製造することができる。]
[0068] 式(VIII)の中間体は式(VII)の化合物から、周囲温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの好適な求電子ハロゲン化試薬で処理することにより製造される。式(VIII)のピリドンを、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、オキシ臭化リンもしくは三臭化リンまたは前記２つの試薬の混合物などのハロゲン化供給源で処理すると、式(IX)のビス−ハロゲン化誘導体が得られる。式(IX)の化合物は、鈴木型の反応(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457)を用いて式(XI)の化合物へ変換することができる。このような反応は、８０〜１１０℃の範囲の温度にて、１,４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラキス(トリフェニルホスピノ(triphenylphospino))パラジウム(０)などの好適なパラジウム触媒により触媒され得る。最後に、式(XI)の化合物を、周囲温度〜還流までの範囲の温度にて、エタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの強塩基水溶液で処理すると、式(ＶＡ)の酸が得られる。]
[0069] Ｒ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は上記で定義される通り)の基を表す特定の場合において、式(ＩＡＩ)の中間体は図６で示される合成スキームに従って製造することができる。]
[0070] 式(ＩＡＩ)の化合物は、対応する式(ＩＡII)のカルボン酸誘導体を、室温にてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な有機塩基の存在下、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適な活性化剤で処理した後、好適なアミンＲ６−ＮＨ２を加えることにより得ることができる。]
[0071] 式(ＩＡII)の中間体は、式(Ｉ)の化合物を得るために図１に記載されたものと同じ手順に従い、式(VI)の中間体と式(IIIＡ)の中間体を反応させることにより製造することができる。]
[0072] Ｒ１が上記のような５員複素芳香環を表す特定の場合において、式(IIＣII)の中間体は、図７で示される合成経路に従って製造することができる。]
[0073] 式(XI)の化合物は、式(Ｖ)の化合物から、室温にてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適な活性化剤を加えた後、濃アンモニア水溶液などの好適なアンモニウム供給源を加えることにより製造される。式(XI)のアミドを、５０℃〜還流までの範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ'−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどの好適なアセタール誘導体と反応させると、対応する式(XII)の誘導体が得られる。式(XII)の化合物を、室温〜還流までの範囲の温度にて、エタノールなどの好適な溶媒中、ヒドラジン水和物と反応させると、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が全て窒素原子である(IIＣII)型の誘導体が得られる。]
[0074] また、式(XII)の中間体を、室温〜１００℃の範囲の温度にて、酢酸などの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、Ｘ４およびＸ６が窒素原子であり、Ｘ５が酸素原子を表す(IIＣII)型の誘導体を得ることもできる。]
[0075] また、式(XI)の化合物を、０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの溶媒中、無水２,２,２−トリフルオロ酢酸などの好適な脱水剤と反応させて、式(XIII)の中間体を得ることもできる。式(XIII)の化合物を、−２０℃〜室温の範囲の温度にて、ベンゼンまたはアルコール性溶媒などの好適な溶媒中、塩酸などの酸の存在下でアルコールと反応させると、式(XIV)の化合物が得られる。式(XIV)の化合物を、室温〜７５℃の範囲の温度にて、メタノールなどの溶媒中で対応するカルボヒドラジド誘導体と反応させると、式(XV)の化合物が得られる。(XV)型の中間体は自発的に環化可能であるか、または７０〜１１０℃の範囲の温度にて、オキシ塩化リンなどの好適な脱水剤で処理し、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が全て窒素原子である式(IIＣII)の誘導体を得る別の経路が提供可能である。]
[0076] (IIＣII)型の化合物を得るための別の合成経路は、例えば、−４０℃〜１０℃の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中、式(XIII)の中間体にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを加えた後、０℃にて塩酸を加えることによる式(XVI)の中間体アミジン誘導体の形成からなる。このような式(XVI)の中間体は、室温〜還流までのの範囲の温度にて、重炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、１−クロロプロパン−２−オンなどの２−ハロケトンを加えることにより、Ｘ４およびＸ５が窒素原子であり、Ｘ６が炭素原子である(IIＣII)へ変換することができる。]
[0077] 別の合成経路に従い、式(VI)の化合物を、例えば、室温〜還流までの範囲の温度にて、塩酸または硫酸などの好適な酸触媒の存在下、対応するアルコールで処理することにより、式(Ｘ)のエステル誘導体に変換することができる。式(Ｘ)のエステルを室温〜還流までの範囲の温度にて、エタノールなどの溶媒中、ヒドラジン水和物で処理すると、式(XVII)のヒドラジドを得ることができ、これを、７０℃〜１５０℃の範囲の温度にて、酢酸などの溶媒中、トリエチルオルトアセテートなどのトリアルキルオルトエステルで処理することによるか、または０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、対応する酸塩化物およびトリエチルアミンなどの塩基を加えた後、中間体ヒドラジドを７０〜１１０℃の範囲の温度にて、オキシ塩化リンなどの好適な脱水剤で環化することにより、Ｘ５およびＸ６が窒素原子であり、Ｘ４が酸素原子である式(IIＣII)の化合物へ変換することができる。]
[0078] さらに別の合成経路では、式(XVIII)の化合物を、室温にてクロロホルムなどのハロゲン化溶媒中、臭素分子などの臭素化剤で処理すると、式(XIX)の化合物が得られ、これを、Ｘ４およびＸ６が窒素原子であり、Ｘ５が炭素原子である式(IIＣII)の化合物へ変換することができる。このような変換は、式(XIX)の中間体を、室温〜還流までの範囲の温度にて.テトラヒドロフランおよび水などの好適な溶媒混合物中、重炭酸カリウムなどの塩基の存在下、対応するアミジン誘導体で処理することにより行うことができる。]
[0079] 最後に、式(XIII)のニトリル誘導体を、室温〜還流までの範囲の温度にて、エタノール水溶液などの溶媒中、酢酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理すると、式(XX)の化合物が得られ、これを、７０℃〜１５０℃の範囲の温度にて、酢酸などの溶媒中、トリエチルオルトアセテートなどのトリアルキルオルトエステルで処理するか、または０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、対応する酸塩化物およびトリエチルアミンなどの塩基を加えることにより、Ｘ４およびＸ５が窒素原子であり、Ｘ６が酸素原子である式(IIＣII)の化合物へ変換することができる。]
[0080] 式(IIIＡ)、(IIIＡＩ)および(IIIＢ)の中間体は、図８で示される下記の合成スキームに記載されている通りに得ることができる。]
[0081] Ｙ１がハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す式(XXI)のヒドラジンを、−４０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、好適な酸塩化物または酸無水物で処理すると、Ｒ４およびＲ５が上記の通りである式(XXII)の中間体が得られる。式(XXII)の誘導体は、２００〜２８０℃の範囲の温度にて、無溶媒か、またはキノリンもしくはテトラリンなどの好適な高沸点不活性溶媒を用いて、水素化カルシウムまたは酸化カルシウム(II)などの好適な塩基で処理すると環化し、式(IIIＡ)の中間体が得られる。]
[0082] 式(IIIＡ)の中間体は、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒中、酢酸カリウムなどの好適な塩基および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)などのパラジウム触媒の存在下、ビス(ピナコラト)二ホウ素などの好適な試薬を用いて対応する式(IIIＢ)のボロネートへ変換することができる。]
[0083] Ｇ３が−ＣＣｌ＝基である特定の場合において、式(IIIＡ)の中間体は、(IIIＡ)を、還流温度にて、クロロホルムなどの溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの好適な求電子ハロゲン化剤で処理することにより、Ｙ２がフッ素または塩素原子などのハロゲン原子である対応する式(IIIＡＩ)の誘導体へ変換することができる。]
[0084] 別法として、式(IIIＡ)の中間体はまた、図９および１０で示される合成スキームに従い、式(XXIII)の中間体から製造することもできる。]
[0085] Ｒ４およびＲ５が一緒に上記で定義される複素環式環を形成する特定の場合において、式(IIIＡII)の中間体は図９で示される合成経路に従って製造することができる。]
[0086] 中間体(IIIＡII)は、式(XXIII)の化合物を、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤の存在下、可能性としては、ブチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウムまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの好適な塩基と反応させた後、対応するジハロ誘導体を加え、次いで−７８℃〜室温の範囲の温度にて反応を進行させることにより得ることができる。あるいは、式(XXIII)の化合物は、まず、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)などの好適な保護基を表す式(XXIV)の中間体へ変換することができる。式(XXIV)の化合物を上記のような条件に従ってジハロ誘導体で処理した後、好適な試薬で脱保護すると、式(IIIＡII)の化合物が得られる。]
[0087] Ｒ４およびＲ５の双方がメチル基を表す特定の場合において、式(IIIＡXIV)および(IIIＡXV)の中間体は、図１０で示される合成経路に従って製造することができる。]
[0088] 式(IIIＡXIV)および(IIIＡXV)(式中、Ｙ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は上記の通り)の中間体は、式(XXIII)の中間体から式(IIIＡ)の中間体を得るために図９に記載されているものと同じ合成手順に従って製造することができる。この特定の場合では、添加されるハロ誘導体はヨードメタンである。]
[0089] スピロアルキル基が４−置換シクロヘキシル部分を表す特定の場合において、式(IIIＡIII〜IIIＡIX)の中間体化合物を製造するための合成経路を図１１に示す。]
[0090] 式(XXIII)の化合物は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、アクリル酸メチルで処理し、水で加水分解した後、式(IIIＡIII)のシクロヘキサノン誘導体が得られる。これらの誘導体は、室温にてジクロロメタンなどの溶媒中、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄などの好適な試薬で処理することにより、式(IIIＡIV)のジフルオロ化合物へ変換することができる。]
[0091] 別の合成経路において、式(IIIＡIII)の化合物を、−７８℃〜周囲温度の範囲の温度にて、メチルアルコールまたはテトラヒドロフランなどの好適な有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理すると、式(IIIＡＶ)のアルコールが異性体混合物として得られる。]
[0092] あるいは、式(IIIＡIII)の化合物を、−７８℃〜還流までの範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中、メチルリチウムなどの有機金属試薬で処理すると、式(IIIＡVI)のアルコールが得られる。]
[0093] さらに別の合成経路において、式(IIIＡIII)の化合物は、０℃〜周囲温度の範囲の温度にて、酢酸などの酸の存在下、１,２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、モルホリンなどのアミン(Ｒ４Ｒ５ＮＨ)を用いる還元的アミノ化のための標準条件を用いて、式(IIIＡVII)の化合物へ変換することができる。]
[0094] 最後に、式(IIIＡIII)の化合物を、式(IIIＡIII)の化合物を、周囲温度にて、ジクロロメタン／トルエンなどの溶媒中、メタンスルホン酸などの酸の存在下、２−クロロエタノールで処理することにより(IIIＡＶｉII)型の中間体へ変換した後、その中間体化合物を、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、塩化トリメチルシリルの存在下、水素化ホウ素亜鉛などの還元剤で処理して式(IIIＡVIII)の化合物を得ることができる。式(IIIＡVIII)の化合物は、周囲温度〜還流までの範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ヨウ化ナトリウムなどの活性化剤の存在下、モルホリンなどのアミン(Ｒ４Ｒ５ＮＨ)で処理することにより、式(IIIＡIX)の化合物へ変換することができる。]
[0095] 式(IIIＡXI)および(IIIＡXIII)の化合物の特定の場合において、合成を図１２に示す。]
[0096] 式(XXIII)の中間体は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基で処理した後、−７５℃〜室温の温度にて、２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを加えることにより、中間体(IIIＡＸ)へ変換される。中間体(IIIＡＸ)を、室温〜６０℃の範囲の温度にて、１,４−ジオキサン中、塩酸などの好適な酸性媒体で処理すると、式(IIIＡXI)の化合物が得られる。]
[0097] あるいは、式(IIIＡＸ)の化合物は、０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、(IIIＡＸ)およびトリフェニルホスフィンの溶液に臭素を加えることにより、式(IIIＡXII)の化合物へ変換することができる。式(IIIＡXII)の化合物を、室温〜５０℃の範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、硫化ナトリウムで処理すると、式(IIIＡXIII)の中間体が得られる。]
[0098] 式(XXIII)の中間体化合物は、図１３で示される合成経路に従って製造することができる。]
[0099] Ｙ４がハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素を表す式(XXV)のニトロ誘導体を、１０〜８０℃の範囲の温度にて、１,２−ジメトキシエタンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基で対応するマロン酸アルキルを処理することにより製造したマロン酸アルキル塩と反応させると、対応する式(XXVI)の中間体が得られる。式(XXVI)の誘導体を、２０〜１３０℃の範囲の温度にて、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、塩酸水溶液などの無機鉱酸で処理すると、式(XXVII)のカルボン酸誘導体が得られる。式(XXVI)および(XXVII)の双方の誘導体は、８０〜１５０℃の範囲の温度にて、エタノール／塩酸または酢酸水溶液などの溶媒中、鉄粉などの好適な還元剤で処理することにより、式(XXIIIＩ)のオキシインドール誘導体へ変換することができる。]
[0100] Ｇ４が−ＣＨ基を表す特定の場合において、式(IIIＡＸ)の中間体は、図１４で示されるスキームに従って製造することができる。]
[0101] Ｙ１が塩素原子などのハロゲン原子を表し、Ｙ２がヨウ素または臭素原子などのハロゲン原子を表す式(XXVIII)の化合物を、７０℃〜還流温度の範囲の温度にて、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの好適な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などの好適なパラジウム触媒の存在下、トリス[(Ｅ)−２−エトキシビニル]ボランまたは(Ｚ)−トリブチル(２−エトキシビニル)スタンナンと反応させると、対応する式(XXIX)の中間体が得られる。中間体(XXIX)を、室温〜還流までの範囲の温度にて、メタノールなどの溶媒中、塩酸水溶液などの適当な酸性媒体で処理すると、式(XXX)の環化誘導体が得られる。これらの中間体は、室温〜４０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの溶媒中、臭化水素酸過臭化ピリジニウムなどの臭素化試薬を用いて、式(XXXI)の臭素化オキシインドール中間体へ変換することができる。中間体(XXXI)の中間体を、酢酸などの溶媒中、亜鉛粉末などの適当な還元剤で処理すると、式(XXIII)の中間体が得られ、次にこれを、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤の存在下、可能性としては、ブチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの好適な塩基で処理した後、対応するジハロ誘導体を加え、次いで−７８℃〜室温の範囲の温度にて反応を進行させることにより、式(IIIＡｘ)の化合物に変換することができる。]
[0102] 特定の場合において、図１５で示される合成経路を用いて一般式(ＩＡIV)の化合物を製造することができる。]
[0103] 式(ＩＡIII)の化合物は、室温にて、ジクロロメタンまたはメチルアルコールなどの溶媒中、３−クロロ過安息香酸または過ヨウ素酸ナトリウムなどの好適な酸化剤を加えることにより、ｎ＝１または２である対応する式(ＩＡIV)の化合物へ変換することができる。]
[0104] 生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイは、５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含む全量５０μｌのアッセイバッファーを用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート(Corning、カタログ番号３６８６)中で行った。]
[0105] 様々な濃度の供試化合物またはビヒクル対照を、０.０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８α(ＳＡＰＫａ)酵素(ダンディー大学から入手)とともに１時間プレインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ(それぞれの終濃度０.６２μＭおよび６０μＭ)を加えることにより反応を開始させ、２５℃にて１時間進行させた。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテートと結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５蛍光団が並び、蛍光エネルギー移動(ＦＲＥＴ)をもたらす。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量に依存し、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。]
[0106] データを非線形回帰(Ｈｉｌｌの方程式)により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらした供試化合物の濃度である。
表１は本発明のいくつかの化合物の活性阻害ｐ３８アッセイを示す。]
[0107] 表１から、式(Ｉ)の化合物がｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの有効な阻害剤であることが分かる。本発明の好ましい置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体のｐ３８α阻害のＩＣ５０値は１００ｎＭ未満、より好ましくは８０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満である。]
[0108] 機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートの、ＲＰＭＩ(１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓバッファー１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４.５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ３１.５ｇ／Ｌおよびβ−メルカプトエタノール５０μＭを含有)中に、所望の試験濃度の化合物および終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ(Sigma, L2630)とともに播種した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭの濃度で再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激細胞のみ、および最高濃度の化合物ビヒクル(１％ＤＭＳＯ)で処理した刺激細胞を含んだ。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で５時間インキュベートした。細胞上清を遠心分離により回収し、５倍に希釈した後に標準ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ(RnD systems)で試験した。]
[0109] データを非線形回帰(Ｈｉｌｌの方程式)により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらした供試化合物の濃度である。]
[0110] 本発明の化合物はＴＮＦα産生の良好な阻害剤である。本発明の好ましい誘導体のＴＮＦα産生の阻害に関するＩＣ５０値は１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭである。]
[0111] 本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得ることが知られている疾患の治療または予防に有用である。このような疾患は、例えば、関節リウマチ、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血(cerebral focal ischemia)、急性冠動脈症候群、喘息、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症または多発性骨髄腫である。]
[0112] よって、本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体およびその薬学上許容される塩、このような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、そのような処置を必要とする対象に有効量の本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、ヒト身体の障害の処置方法に使用可能である。]
[0113] 本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体を喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫などの呼吸器系疾患の処置に用いる場合、それらを(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、および(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの呼吸器系疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。]
[0114] 本発明はまた、本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体と、(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニスト、および(１３)メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ(疾患修飾性抗リウマチ薬)からなる群から選択される別の有効化合物を含む医薬組成物も提供する。]
[0115] 本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体を喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症および気腫などの呼吸器系疾患の処置に用いる場合、それらを(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２ｂアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、および(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの呼吸器系疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。]
[0116] 本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体を乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、ライター症候群、線維筋痛症、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病など)、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症またはアジソン病などの自己免疫疾患の処置に用いる場合、それらをＰＤＥ４阻害剤、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２ｂアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび疾患修飾性抗リウマチ薬(ＤＭＡＲＤ)などの自己免疫疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。]
[0117] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＭ３アンタゴニスト(抗コリン作動薬)の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロパン酸塩、エスパトロパン酸塩、３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス(２−チエニル)アセトキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩、１−(２−フェニルエチル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルエステル塩(ＤＡＵ−５８８４)、３−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン(ＮＰＣ−１４６９５)、Ｎ−[１−(６−アミノピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロ−１(Ｒ)−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０４１３５)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−[４(Ｓ)−メチルヘキシル]ピペリジン−４−イル]−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０６３６６)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(４−メチル−３−ペンテニル)−４−ピペリジニル]−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０４１２９)、１−[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロシクロペント−１(Ｒ)−イル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン(Ｂａｎｙｕ−２８０６３４)、Ｎ−[Ｎ−[２−[Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−３(Ｒ)−イルメチル]カルバモイル]エチル]カルバモイルメチル]−３,３,３−トリフェニルプロピオンアミド(Ｂａｎｙｕ ＣＰＴＰ)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘクス−３−イル)−２−ブチニルエステル(Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７)、ＵＣＢ−１０１３３３、Ｍｅｒｃｋ'ｓ ＯｒＭ３、７−エンド−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルアセトキシ)−９,９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０(２,４)]ノナン塩、７−(２,２−ジフェニルプロピオニルオキシ)−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２,４＊]ノナン塩、７−ヒドロキシ−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２,４＊]ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩、全てについて所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物の形態、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態である。塩の中でも、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。]
[0118] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なβ２−アゴニストの例は、アルフォルモテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテネロール、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット、ソテネロット、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＬＡＳ１００９７７、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロール、インダカテロールおよび５−[２−(５,６−ジエチルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−[２−｛[２−｛[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル｝エチル]アミノ｝エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロン、１−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[３−(４−メトキシベンジルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ｎ−ブチルオキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−｛４−[３−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３−(４Ｈ)−オン、１−(４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノールおよび１−(４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態、ならびに国際特許出願番号ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１およびＷＯ２００７／１２４８９８で特許請求されている化合物である。β２−アゴニストが塩または誘導体の形態である場合、それはナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、フマル酸塩、フロ酸塩、キシナホ酸塩またはその混合物から選択される形態であるのが特に好ましい。]
[0119] 以下のβ２−アゴニストが式(Ｉ)の化合物との組合せに関して特に注目される：アルフォルモテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＬＡＳ１００９７７、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態。]
[0120] さらに最も好ましいのは以下のβ２−アゴニストである：フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、インダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態。さらにより好ましいのはサルメテロールおよびフォルモテロールである。]
[0121] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、アロフィリン、フィラミナスト、ピクラミラスト、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、６−[２−(３,４−ジエトキシフェニル)チアゾール−４−イル]ピリジン−２−カルボン酸(テトミラスト)、(Ｒ)−(＋)−４−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−フェニルエチル]ピリジン、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(ＧＳＫ−８４２４７０)、９−(２−フルオロベンジル)−Ｎ６−メチル−２−(トリフルオロメチル)アデニン、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド、３−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシベンジル]−６−(エチルアミノ)−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩、４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−１−イル]−１−(２−メトキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサｎ１−オン、シス[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２で特許請求されている化合物である。]
[0122] β２−アゴニストと組合せ可能である好適なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、デキサメタゾンシペシル酸エステル(dexamethasone cipecilate)、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン(dexamethasone palmitoate)、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、ハロメタゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタソール、ロテプレドノールエタボネート、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタゾン１７、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート(prednisolone sodium phosphate)である。]
[0123] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニストの例は、トメルカスト、イブジラスト、ポビルカスト、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、リトルカスト、ベルルカスト、スルカスト、チペルカスト、シナルカスト、イラルカストナトリウム、マシルカスト、モンテルカストナトリウム、５−[３−[３−(２−キノリニルメトキシ)フェノキシ]プロピル]−１Ｈ−テトラゾール、(Ｅ)−８−[２−[４−[４−(４−フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]ビニル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンナトリウム塩、２−[Ｎ−[４−(４−クロロフェニルスルホンアミド)ブチル]−Ｎ−[３−(４−イソプロピルチアゾール−２−イルメトキシ)ベンジル]スルファモイル]安息香酸、(３Ｒ,４Ｒ)−３−[６−(５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル]安息香酸、２−[２−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル)ベンゾフラン−５−イルオキシメチル]フェニル]酢酸塩酸塩、５−[２−[４−(キノリン−２−イルメトキシ)フェノキシメチル]ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール、(Ｅ)−２,２−ジエチル−３'−[２−[２−(４−イソプロピル)チアゾリル]エテニル]スクシンアニリド酸；４−[４−[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル]フェニル]−４−オキソ酪酸、[[５−[[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ)プロピル]チオ]−１,３,４−チアジアゾール−２−イル]チオ]酢酸、９−[(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ)メチル]−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、５−[３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)ビニル]フェニル]−８−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−４,６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−[１−[３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)ビニル]フェニル]−１−[３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロピルスルファニル]メチルスルファニル]プロピオン酸ナトリウム塩、６−(２−シクロヘキシルエチル)−[１,３,４]チアジアゾロ[３,２−ａ]−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−９(１Ｈ)−オン、(Ｒ)−３−[２−メトキシ−４−[Ｎ−(２−メチルフェニルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−１−メチル−Ｎ−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル)インドール−５−カルボキサミド、ＭＣＣ−８４７(AstraZenecaから)、(＋)−４(Ｓ)−(４−カルボキシフェニルチオ)−７−[４−(４−フェノキシブトキシ)フェニル]−５(Ｚ)−ヘプテン酸およびＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０４３９６６Ａ１で特許請求されている化合物である。]
[0124] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なｅｇｆｒ−キナーゼ阻害剤の例は、パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、レピフェルミン、塩酸エルロチニブ、二塩酸カネルチニブ、ラパチニブ、およびＮ−[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル]−４−(ジメチルアミノ)−２(Ｅ)−ブテンアミドである。]
[0125] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＡ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストの例は、CVTherapeuticsからのＣＶＴ−６８８３、４−(１−ブチルキサンチン−８−イル)安息香酸、８−[１−[３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イルメチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１,３−ジプロピルキサンチン、Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−２−[５−(１,３−ジプロピルキサンチン−８−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ]アセトアミド、８−[４−[５−(２−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ]フェニル]−１,３−ジプロピルキサンチン、３−[５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−(ピラジン−２−イルアミノ)チアゾール−４−イル]ベンゾニトリル、４−(２,６−ジオキソ−１−プロピル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)ベンゼンスルホン酸、１−[２−[８−(３−フルオロフェニル)−９−メチル−９Ｈ−アデニン−２−イル]エチニル]シクロペンタノール塩酸塩、Ｎ−(２−アセチルフェニル)−２−[４−(１,３−ジプロピルキサンチン−８−イル)フェノキシ]アセトアミド、Ｎ−(４−アセチルフェニル)−２−[４−(１,３−ジプロピルキサンチン−８−イル)フェノキシ]アセトアミド、Ｎ−(４−シアノフェニル)−２−[４−(１,３−ジプロピルキサンチン−８−イル)フェノキシ]アセトアミド、４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリジニル)チアゾール−２−アミンまたは国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１５５Ａ１、ＷＯ２００５／１００３５３Ａ１、ＷＯ２００７／０３９２９７Ａ１およびＷＯ２００７／０１７０９６Ａ１の化合物である。]
[0126] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例は、ベシル酸ノルピタンチウム、ダピタント、ラネピタント、塩酸ボフォピタント、アプレピタント、エズロピタント、Ｎ−[３−(２−ペンチルフェニル)プロピオニル]−トレオニル−Ｎ−メチル−２,３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−トレオニル−アスパラギニル−セリンＣ−１.７−Ｏ−３.１ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−[４(Ｒ)−ヒドロキシ]−Ｌ−プロリル−[３−(２−ナフチル)]−Ｌ−アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、(＋)−(２Ｓ,３Ｓ)−３−[２−メトキシ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−２−フェニルピペリジン、(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]キノリン−４−カルボキサミド、３−[２(Ｒ)−[１(Ｒ)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−ホスフィン酸ビス(Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン)塩；[３−[２(Ｒ)−[１(Ｒ)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−４−モルホリニルメチル]−２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]ホスホン酸１−デオキシ−１−(メチルアミノ)−Ｄ−グルシトール(１：２)塩、１'−[２−[２(Ｒ)−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(３,４,５−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−２−イル]エチル]スピロ[ベンゾ[ｃ]チオフェン−１(３Ｈ)−４'−ピペリジン]２(Ｓ)−オキシド塩酸塩およびEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載されている化合物ＣＳ−００３である。]
[0127] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＣＲＴｈ２アンタゴニストの例は、２−[５−フルオロ−２−メチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニルスルホニル]−１Ｈ−インドール−３−イル]酢酸、ラマトロバン、[(３Ｒ)−４−(４−クロロベンジル)−７−フルオロ−５−(メチルスルホニル)−１,２,３,４テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール−３−イル]酢酸および(１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−７−[２−(５−ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イルカルボキサミド)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプト−３−イル]−５(Ｚ)−ヘプテン酸である。]
[0128] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の例は、ピセアタンノール、２−(２−アミノエチルアミノ)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１(Rigelから)、Ｒ−１１２(Rigelから)、Ｒ−３４３(Rigelから)、Ｒ−７８８(Rigelから)、６−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート、１−(２,４,６−トリヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)エタン−１−オン、Ｎ−[４−[６−(シクロブチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]フェニル]−Ｎ−メチルアセトアミド、２−[７−(３,４−ジメトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩およびＡＶＥ−０９５０(Sanofi-Aventisから)である。]
[0129] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能であるＣＣＲ３アンタゴニストの例は、４−[３−[４−(３,４−ジクロロベンジル)モルホリン−２(Ｓ)−イルメチル]ウレイドメチル]ベンズアミド、Ｎ−[１(Ｒ)−[４−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−２−メチルプロピル]−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、Ｎ−[１(Ｓ)−[４−(４−クロロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、３−[３−(３−アセチルフェニル)ウレイド]−２−[４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−Ｎ−メチルベンズアミド、４−(３,４−ジクロロベンジル)−１−メチル−１−[３−メチル−２(Ｒ)−[３−(３,４,５−トリメトキシフェニル)ウレイド]ブチル]ピペリジニウムクロリド、Ｎ−[２−[４(Ｒ)−(３,４−ジクロロベンジル)ピロリジン−２(Ｓ)−イル]エチル]−２−[５−(３,４−ジメトキシフェニル]ピリミジン−２−イルスルファニル]アセトアミド、ＣＲＩＣ−３(IPF Pharmaceuticalsから)、２(Ｒ)−[１−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]ピペリジン−４−イルメチル]ペンタン酸、８−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]−３,３−ジプロピル−１−オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−２(Ｓ)−カルボン酸、１１−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]−３,１４−ジオキサ−１１−アザジスピロ[５.１.５.２]ペンタデカン−１５(Ｓ)−カルボン酸、Ｗ−５６７５０(Mitsubishi Pharmaから)、Ｎ−[１(Ｓ)−[３エンド−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル]−２(Ｓ)−ヒドロキシプロピル]−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、Ｎ−(３−アセチルフェニル)−Ｎ'−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[３(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]シクロヘキシル]尿素ベンゼンスルホネート、トランス−１−(シクロヘプチルメチル)−４−(２,７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボキサミド)−１−メチルピペリジニウムヨージド、ＧＷ−７８２４１５(GlaxoSmithKlineから)、ＧＷ−８２４５７５(GlaxoSmithKlineから)、Ｎ−[１'−(３,４−ジクロロベンジル)−１,４'−ビピペリジン−３−イルメチル]キノリン−６−カルボキサミド、Ｎ−[１−(６−フルオロナフタレン−２−イルメチル)ピロリジン−３(Ｒ)−イル]−２−[１−(３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−イルカルボニル)ピペリジン−４−イリデン]アセトアミドフマレートおよびＤＩＮ−１０６９３５(Bristol-Myers Squibbから)である。]
[0130] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能であるＶＬＡ−４アンタゴニストの例は、Ｎ−[４−[３−(２−メチルフェニル)ウレイド]フェニルアセチル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン、３(Ｓ)−[２(Ｓ)−[４,４−ジメチル−３−[４−[３−(２−メチルフェニル)ウレイド]ベンジル]−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル]−４−メチルペンタノイルアミノ]−３−フェニルプロピオン酸、２(Ｓ)−(２,６−ジクロロベンズアミド)−３−(２',６'−ジメトキシビフェニル−４−イル)プロピオン酸、ＲＢｘ−４６３８(Ranbaxyから)、Ｒ−４１１(Rocheから)、ＲＢｘ−７７９６(Ranbaxyから)、ＳＢ−６８３６９９(GlaxoSmithKlineから)、ＤＷ−９０８ｅ(Daiichi Pharmaceuticalから)、ＲＯ−０２７０６０８(Rocheから)、ＡＪＭ−３００(Ajinomotoから)、ＰＳ−４６０６４４(Pharmacopeiaから)およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０２／０５７２４２ Ａ２およびＷＯ２００４／０９９１２６Ａ１で特許請求されている化合物である。]
[0131] 本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である疾患修飾性抗リウマチ薬(ＤＭＡＲ)の例は、オーラノフィン、アザチオプリン、ブシルアミン、シクロスポリン、イグラチモド、レフルノミド、メトトレキサート、ペントスタチン、塩酸リマカリブ、ロマザリット、サラゾジン、スルファサラジン、テリフルノミド、(Ｅ)−５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−エチルイソチアゾリジン１,１−ジオキシド、シス−２−(４−クロロフェニル)−４,５−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、２−[８−[２−[６−(メチルアミノ)ピリジル−２−イルエトキシ]−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−(Ｓ)−イル]酢酸、４−アセトキシ−２−(４−メチルフェニル)ベンゾチアゾール、３−[４−メチル−３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]ピペリジン−１−イル]−３−オキソプロピオニトリル(ＣＰ−６９０５５０)、３−デアザアデノシン、６−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート(Ｒ−４０６)、SoseiからのＡＤ−４５２、ArakisからのＡＤ−８２７、British BiotechからのＢＢ−２９８３、４ＳＣからのＳＣ−１２２６７、ConpharmからのＣＰＨ−８２、RocheからのＲ−１２９５、RocheからのＲ−１５０３およびＮ２−[３−[１(Ｓ)−(２−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]イソキサゾール−５−イル]モルホリン−４−カルボキシアミジン塩酸塩(ＳＭＰ−１１４)である。]
[0132] 本発明の組合せは、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る障害の処置に用い得る。よって、本願は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置、特に関節リウマチの処置のための薬剤の製造における本発明の組合せの使用を包含する。]
[0133] 本発明はまた、有効成分として式(Ｉ)の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体またはその薬学上許容される塩と、担体または希釈剤などの薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。有効成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈が行われるかどうかによって０.００１〜９９重量％、好ましくは０.０１〜９０重量％の組成物を含み得る。好ましくは、これらの組成物は経口、局所、吸入、経鼻、直腸、経皮または注射投与に好適な形態で製造される。経口投与用組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、徐放性製剤、速溶性製剤などの形態であり得る。局所的投与用組成物は、クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾールなどの形態であり得る。注射投与用組成物は、皮下、皮内、筋肉内または静脈内組成物の形態であり得る。吸入投与用組成物は、乾燥粉末、溶液、分散物などの形態であり得る。]
[0134] 組合せ中の有効化合物、すなわち、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤とその他の任意選択の有効化合物は、同じ医薬組成物として一緒に投与してもよいし、あるいは同じまたは異なる経路による個別投与、同時投与、並行投与または逐次投与を意図した異なる組成物で投与してもよい。]
[0135] 本発明の１つの実施は、本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤を、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器系疾患の処置に有用な別の有効化合物と組み合わせて同時、並行、個別または逐次使用することに関する説明書とともに含むパーツキットからなる。]
[0136] 本発明の別の実施は、式(Ｉ)のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器系疾患の処置において同時、並行、個別または逐次使用に有用な別の有効化合物を含むパッケージからなる。]
[0137] 本発明の組成物を形成するために有効化合物またはそのような化合物の塩と混合する薬学上許容される賦形剤はそれ自体周知であり、用いる実際の賦形剤はとりわけ意図する組成物の投与方法によって異なる。]
[0138] 組成物の製造に使用可能な希釈剤は、有効成分に適合する液体および固体希釈剤を、所望により着色剤または香味剤とともに含む。錠剤またはカプセル剤は、便宜には、１〜５００ｍｇの間の有効成分または同等量のその塩を含有し得る。]
[0139] 経口用に適する液体組成物は溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液は、有効化合物の可溶性塩またはその他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと組み合わせてシロップとしたものであり得る。懸濁液は本発明の不溶性有効化合物またはその薬学上許容される塩を、沈殿防止剤または香味剤とともに水と組み合わせて含み得る。]
[0140] 非経口注射用組成物は可溶性塩から製造してもよく、これらは凍結乾燥されてもされなくてもよく、発熱物質不含水性媒体またはその他の適当な非経口注射液に溶解させてもよい。]
[0141] 吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器(inhaler)または通気器(insufflator)で用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、またはラミネートアルミホイルのブリスターで提供され得る。製剤は典型的に、本発明の化合物の吸入用粉末混合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤(担体物質)を含有する。ラクトースの使用が好ましい。]
[0142] 製剤の包装は、単位用量または複数用量送達に適したものであり得る。複数用量送達の場合には、この製剤は予め計量することもできるし、あるいは使用時に計量することもできる。従って、乾燥粉末吸入剤は、(ａ)単一用量、(ｂ)複数単位用量、および(ｃ)複数用量デバイスの３群に分類される。]
[0143] 第一種の単一用量吸入器では、単一用量は、ほとんどが硬ゼラチンカプセルである小容器に製造者により秤量されている。カプセルを別個の箱または容器から取り出し、その吸入器の受容部位に挿入しなければならない。次に、このカプセルを開けるか、またはピンもしくは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉末を飛散または排出させるために吸気流の一部にカプセルを通り抜けさせなければならない。吸入後、空のカプセルを吸入器から再び取り外さなければならない。ほとんどの場合、カプセルの挿入および取り外しに吸入器の分解が必要とされ、これは患者によっては困難で煩わしいであろう操作である。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(ａ)周囲空気からの吸湿に対する保護が不十分なこと、(ｂ)カプセルが崩壊または亀裂が起こる極度の相対湿度に事前に曝された後の開放または穿孔に伴う問題、および(ｃ)カプセル断片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不完全な放出が報告されている。]
[0144] いくつかのカプセル吸入器は、ＷＯ９２／０３１７５に記載されている通りに、貯蔵庫を有し、そこから個々のカプセルが受容チャンバーに移ることができ、そこで、穿孔および排出が起こる。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と一直線上となり得るカプセルチャンバーを備えた回転式貯蔵庫を有する(例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。それらには、ディスクまたはストリップ上に提供される限定数の単位用量を有するブリスター吸入器とともに複数単位用量型の吸入器が含まれる。]
[0145] ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも優れた薬剤の湿度保護を提供する。粉末の利用は、カバーならびにブリスターホイルを穿孔すること、またはカバーホイルを剥離することにより得られる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量の数を増すことができるが、空のストリップを取り除くことが患者にとって不便である。従って、このような装置は、ストリップの送り出しとブリスターポケットの開口に用いる技術を含む、組み込み用量システムを用いて使い捨てである場合が多い。]
[0146] 複数用量吸入器には、予め測定された量の粉末製剤が含まれない。それらは、比較的大きな容器と患者が操作しなければならない用量測定原理からなる。この容器は、容量排出により粉末バルクから個々に分離される複数用量を保持する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)またはディスク(例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転シリンダー(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転錐台(例えば、ＷＯ９２／００７７１)を含む様々な用量測定原理が存在し、全て、容器からの粉末で充填されるべきキャビティーを有する。他の複数用量デバイスは、測定スライド(例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３)または容器から送達チャンバーまたは空気路へ一定量の粉末を排出するための局部または円周のくぼみを有する測定プランジャー(例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８)、または以下の特許出願番号：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載されているGenuair(登録商標)(以前にはNovoliser SD2FLとして既知)のような測定スライドを有する。]
[0147] 乾燥粉末吸入器からの適用とは別に、本発明の組成物はまた、噴射剤ガスにより、または薬理学的に活性な物質の溶液が、吸入可能な粒子のミストが生じるように高圧下で噴霧できる、いわゆるアトマイザーの手段により作動するエアゾールで投与することもできる。このようなアトマイザーは例えばＷＯ９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されている。]
[0148] 有効用量は、通常、１日あたり有効成分１〜２０００ｍｇの範囲である。１日用量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。]
[0149] 本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体の合成を下記の製造例(中間体１〜５９)を含む実施例(１〜７８)により説明するが、それらは本発明の範囲を何ら制限するものではない。]
[0150] １Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計で記録した。融点は、Buechi B-540装置を用いて記録した。ＬＣＭＳクロマトグラフィー分離は、Symmetry C18(２.１×１００ｍｍ、３.５ｍｍ)カラムを備えたWaters 2795システムを用いて得た。検出器として、ＥＳイオン化を用いるMicromassZMD質量分光計およびWaters 996ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸(０.４６ｍｌ)、アンモニア(０.１１５ｍｌ)および水(１０００ｍｌ)(Ａ)、ならびにギ酸(０.４ｍｌ)、アンモニア(０.１ｍｌ)、メタノール(５００ｍｌ)およびアセトニトリル(５００ｍｌ)(Ｂ)：まず、２０分で０％〜９５％Ｂ、その後、９５％Ｂで４分とした。２回の注入間の再平衡化時間は５分であった。流速は０.４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは２１０ｎｍで行った。]
[0151] 製造例１
６−ブロモインドリン−２−オン



ａ)２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル
１０℃にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(５００mL)中、水素化ナトリウムの攪拌懸濁液(鉱油中６０％分散物、１６.２ｇ、４０５mmol)に、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(４５mL)中、マロン酸ジメチル(４０.３４ｇ、０.３０５ｍｏｌ)を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この反応混合物にＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(４５mL)中、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(４４.３８ｇ、２０２mmol)を滴下した。この混合物を室温で７５分間攪拌した後、６５℃まで温めた。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の混合物に取り、この混合物が淡黄色となるまで２Ｍ塩酸水溶液を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、標題化合物(５５.０ｇ、８３％)を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 330/332 (M-1)-.
1H-NMRδ (CDCl3): 3.81 (s, 6H), 5.28 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=9.0 and 3.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=4.0 Hz, 1H).]
[0152] ｂ)２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸
室温にて、ジメチルスルホキシド(２５０mL)中、２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル(製造例１ａ、５５.４５ｇ、１７０mmol)の攪拌溶液に、６Ｍ塩酸水溶液(２００mL)を加えた後、混合物を攪拌しながら１３０℃まで温めた。５時間後、この混合物を冷却し、水(４００mL)を攪拌しながら加え、この混合物を一晩放冷した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物(４１.０ｇ、９４％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 258/260 (M-1)-.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 3.98 (s, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).]
[0153] ｃ)６−ブロモインドリン−２−オン
７５℃にて、酢酸(３９０mL)中、２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸(製造例１ｂ、４６.６ｇ、２００mmol)の攪拌溶液に、鉄(４０.０ｇ、７００mmol)をゆっくり加えた後、混合物を１００℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を０.１Ｍ塩酸水溶液、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(２２.０ｇ、５８％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 212/214 (M+1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 3.45 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 10.50 (s, 1H).]
[0154] 製造例２
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン



−７８℃にて、テトラヒドロフラン(２０mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、１.００ｇ、４.７mmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(１.４２mL、９.４mmol)の攪拌懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、３.８mL、９.５mmol)を３０分かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、１,４−ジヨードブタン(３.１１mL、２３.６mmol)を５分かけて滴下した。この混合物を１時間かけて−２０℃まで温め、この温度でさらに１時間攪拌した後、室温まで温めた。室温で３時間攪拌した後、この反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.５７ｇ、４５％)を淡桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 266/268 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.81-2.20 (m, 8H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.83 (brs, 1H).]
[0155] 製造例３
６'−ブロモ−５'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン



クロロホルム(５mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２、０.２０ｇ、０.７５mmol)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(０.５０ｇ、３.７５mmol)を加えた。この混合物を攪拌し、加熱還流した。６時間後、この混合物室温まで冷却した。この反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.１７ｇ、７５％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 298/300 (M-1)-.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.84-1.99 (m, 4H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 7.26 (brs, 2H).]
[0156] 製造例４
６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン



Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(２mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２、０.２０ｇ、０.７７mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(０.２９ｇ、１.１５mmol)、酢酸カリウム(０.３８ｇ、３.８５mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)二塩酸塩ジクロロメタン複合体(０.０６ｇ、０.０８mmol)の混合物をBiotage Initiatorマイクロ波合成装置にて１２０℃で３０分間加熱した。次に、この混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。この残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０７ｇ、３０％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.34 (s, 12H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H).]
[0157] 製造例５
６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン



６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１)および１,５−ジヨードペンタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、桃色の固体として得た(２４％)。
LRMS (m/z): 280/282 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.63-1.97 (m, 10H), 7.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.0 and 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H).]
[0158] 製造例６
６'−ブロモスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン



ａ)Ｎ'−(３−ブロモフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド
ジクロロメタン(６０mL)中、塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン(５.００ｇ、２２.３７mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(６.９０mL、４９.２２mmol)を滴下して溶液を得た。この混合物を氷塩浴で冷却した後、ジクロロメタン(１０mL)中、塩化シクロブタンカルボニル(２.６８mL、２３.４９mmol)を内部温度が−１０℃を超えないような速度で滴下した。添加後、この混合物を−５℃〜−１０℃で１.５時間攪拌した。冷却浴を外し、この混合物を室温でさらに２時間攪拌した。この混合物を真空蒸発させ、４％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を濾過し、半固体を４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物(３.６０ｇ、６０％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 268/270 (M+1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 1.80-2.20 (m, 6H), 3.11 (m, 1H), 6.63 (d, J=2 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.96 (brs, 1H), 9.56 (brs, 1H).]
[0159] ｂ)Ｎ'−(３−ブロモフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド
キノリン(１４mL)中、酸化カルシウム(６.５６ｇ、１１７.０mmol)の攪拌懸濁液に、Ｎ'−(３−ブロモフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド(製造例６ａ、３.５８ｇ、１３.３mmol)を２分かけて少量ずつ加えた。この混合物を２６５〜２７０℃までゆっくり加熱し、反応を開始させた。次に、この混合物を７５分間２６５℃に維持した後、室温まで冷却した。この混合物を２Ｍ塩酸水溶液で消化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｍ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で溶媒を蒸発させて油状物(異性体の混合物)を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.５７ｇ、１７％)を最小の極性の異性体として得た。
LRMS (m/z): 251/253 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 2.10-2.30 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.0 and 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H).]
[0160] 製造例７
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン



６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１)および１−ヨード−２−(２−ヨードエトキシ)エタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサン(１：１)、次いで酢酸エチル、最後にジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体として得た(３３％)。
LRMS (m/z): 282/284 (M+1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 1.71 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.97 Hz, J=1.65 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.55 (s, NH).]
[0161] 製造例８
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン



ａ)６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン(１５０mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、３.０ｇ、１４.２mmol)の攪拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４.６３ｇ、２１.２mmol)および炭酸水素ナトリウム(１０.７ｇ、１２７mmol)を加え、この混合物を加熱還流した。３時間後、この混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(３.５８ｇ、８１％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 312/314 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.65 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.03 (s, 1H).]
[0162] ｂ)６−ブロモ−２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、−２０℃にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(２５０mL)中、６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ａ、６.０ｇ、１６.０mmol)および１−ヨード−２−(２−ヨードエトキシ)エタン(６.５８ｇ、１７.６mmol)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(２０.７ｇ、６３.５mmol)を２０分かけて少量ずつ加えた。添加後、この混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。この反応混合物に酢酸(１.１mL)、次いで、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１〜５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(４.５０ｇ、６１％)を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 382/384 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.65 (s, 9H), 1.86 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.17(d, J=7.97 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.97 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)]
[0163] ｃ)６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
１,４−ジオキサン(２５mL)中、６−ブロモ−２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ｂ、４.２０ｇ、１１.０mmol)および５Ｍ塩化水素溶液の混合物を室温で攪拌した。５時間後、この混合物を真空濃縮し、標題化合物(３.２０ｇ、９８％)を淡桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 278/280 (M-1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 1.71 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.97 Hz, J=1.65 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.55 (s, NH).]
[0164] 製造例９
６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン



炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン(製造例８、０.１０ｇ、０.３５mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(０.１８ｇ、０.７１mmol)、酢酸カリウム(０.０７ｇ、０.７０mmol)およびジメチルスルホキシド(１mL)を充填した。このシュレンク管に対してアルゴンの排出−再充填を３回行い、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)二塩酸塩ジクロロメタン複合体(０.０２ｇ、０.０２mmol)を加えた。アルゴンの排出−再充填さらに３回行った後、シュレンク管に蓋をし、９０℃の油浴に入れた。１６時間後、この混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。この混合物をシリカカートリッジで濾過し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、標題化合物を定量的収量で淡黄色油性残渣として得、これをそれ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 330 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.35 (m, 12H), 1.89-1.91 (m, 4H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H).]
[0165] 製造例１０
６−ブロモ−１'−メチルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン



−７８℃にて、テトラヒドロフラン(４mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、０.４０ｇ、１.８９mmol)の攪拌懸濁液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、９.４０mL、９.４０mmol)を滴下した。この混合物を３０分間攪拌した後、２−クロロ−Ｎ−(２−クロロエチル)−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩(０.３６ｇ、１.８９mmol)を加え、この混合物を室温まで温めた。一晩攪拌した後、この反応物に水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中０％ＣＨ３ＣＮ〜Ｈ２Ｏ中１００％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た(０.１７ｇ、３１％)。
LRMS (m/z): 295/297 (M+1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 1.68-1.86 (m, 4H), 2.51-2.62 (m, 4H), 2.80-2.87 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H).]
[0166] 製造例１１
６−ブロモ−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル



０℃にて、テトラヒドロフラン(１.５mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、０.２０ｇ、０.９４mmol)の攪拌懸濁液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、２.８０mL、２.８０mmol)を滴下した。この混合物を１５分間攪拌した後、ＴＨＦ(１mL)中、ビス(２−クロロエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２５ｇ、１.０４mmol)を滴下し、この混合物を室温まで温めた。一晩攪拌した後、この反応物に２Ｍ塩酸水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０８ｇ、２２％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 381/383 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.50 (s, 9H), 1.71-1.89 (m, 4H), 3.77-3.83 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.72 (brs, 1H).]
[0167] 製造例１２
６−ブロモ−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン



ａ)Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン中、Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)アミン塩酸塩(２.０ｇ、１１.２mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(３.１mL、２２.２mmol)を滴下し、この混合物を室温で２０分間攪拌した。次に、この混合物を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(１.４１ｇ、１.１mmol)を滴下した。冷却浴を外し、この混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、有機層を２Ｍ塩酸水溶液、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(１.８０ｇ、７３％)を白色固体として得た。
1H-NMRδ (CDCl3): 2.98 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.72 (m, 4H).]
[0168] ｂ)Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)メタンスルホンアミド
アセトン(６０mL)中、ヨウ化ナトリウム(１０.２ｇ、６８.１mmol)の攪拌溶液に、Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)メタンスルホンアミド(製造例１２ａ、３.０ｇ、１３.６mmol)を加え、この混合物を密閉試験管中で加熱還流し、一晩放置した。次に、この混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(５.４ｇ、９８％)を褐色固体として得た。
1H-NMRδ (CDCl3): 2.91(s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.53 (m, 4H).]
[0169] ｃ)６−ブロモ−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
アルゴン雰囲気下、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(５０mL)中、６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ａ、１.０ｇ、３.２mmol)およびＮ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)メタンスルホンアミド(製造例１２ｂ、１.４２ｇ、３.５mmol)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(３.４ｇ、１０.６mmol)を２０分かけて少量ずつ加えた。添加後、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物に酢酸(０.２mL)、次いで、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を１,４−ジオキサン(２５mL)中５Ｍ塩化水素溶液で処理し、この混合物を攪拌し、７０℃まで加熱した。３０分後、この混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(０.３３ｇ、２９％)を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 359/361 (M+1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 1.82 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 6.99 (d, J=1.99 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.97 Hz, J=1.92 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H).]
[0170] 製造例１３：
６−ブロモ−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−２(１Ｈ)−オン



ａ)Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)アミン塩酸塩および塩化４−メチルベンゼンスルホニルから、製造例１２ａに記載されている実験手順に従い、黄色固体として得た(９８％)。
1H-NMRδ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 7.36 (brs, 2H), 7.73 (brs, 2H).]
[0171] ｂ)Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(製造例１３ａ)およびヨウ化ナトリウムから、製造例１２ｂに記載されている実験手順に従い、褐色固体として得た(８８％)。
1H-NMRδ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 7.34 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.51 Hz, 2H).]
[0172] ｃ)６−ブロモ−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ａ)およびＮ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(製造例１３ｂ)から、製造例１２ｃに記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、赤色固体として得た(４２％)。
LRMS (m/z): 435/437(M+1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 1.77(m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.48 (d, J=7.97 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.97 Hz, 2H).]
[0173] 製造例１４
６−ブロモ−１'−(４−クロロフェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン



ａ)２,２'−(４−クロロフェニルアザンジイル)ジエタノール
水(３６mL)中、４−クロロアニリン(４.５１ｇ、３５mmol)の攪拌懸濁液に、２−クロロエタノール(１１.９mL、１７７mmol)および炭酸カルシウム(５.０ｇ、５０mmol)を加え、この混合物を攪拌し、加熱還流した。１８時間後、この混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、半固体を得た。トルエン(７０mL)から再結晶させ、標題化合物(５.６３ｇ、７４％)を桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 3.37 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 4.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H).]
[0174] ｂ)２,２'−(４−クロロフェニルアザンジイル)ビス(エタン−２,１−ジイル)ジメタンスルホネート
ジクロロメタン(５mL)中、塩化メタンスルホニル(１.４４mL、１８.６mmol)の冷却(氷浴)攪拌溶液に、ジクロロメタン(１０mL)中、２,２'−(４−クロロフェニルアザンジイル)ジエタノール(製造例１４ａ、２.０ｇ、９.３mmol)およびトリエチルアミン(２.５８mL、１８.５mmol)の溶液を滴下した。この混合物を室温まで温め、４時間攪拌した。この混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(３.５ｇ、１００％)を無色の油状物として得た。
1H-NMRδ (CDCl3): 3.00 (s, 6H), 3.76 (m, 4H), 4.35 (m, 4H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H).]
[0175] ｃ)４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)アニリン
密閉試験管中で、アセトン(６０mL)中、２,２'−(４−クロロフェニルアザンジイル)ビス(エタン−２,１−ジイル)ジメタンスルホネート(製造例１４ｂ、３.４５ｇ、９.３mmol)およびヨウ化ナトリウム(４.１７ｇ、２７.８mmol)の溶液を攪拌し、加熱還流した。５時間後、この懸濁液を冷却し、濾過し、濾過ケーキをアセトンで数回洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(３.５１ｇ、８７％)を白色固体として得た。
1H-NMRδ (CDCl3): 3.19 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 6.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H).]
[0176] ｄ)６−ブロモ−１'−(４−クロロフェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(２０mL)中、４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)アニリン(製造例１４ｃ、０.７３ｇ、１.６８mmol)および６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ａ、０.５０ｇ、１.６０mmol)の溶液に、炭酸セシウム(２.０９ｇ、６.４mmol)を５分かけて少量ずつ加え、この混合物を４８時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を１,４−ジオキサン(１５mL)および５Ｍ塩酸水溶液(５mL)に取り、この混合物を攪拌し、７０℃まで加熱した。３０分後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液で分液した。有機層を分離された不溶性固体と合わせ、この混合物を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.１１ｇ、１７％)を桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 393 (M+1)+.
1H-NMRδ (DMSO-d6): 1.83 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.2; 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H).]
[0177] 製造例１５
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オンおよび６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン



−７８℃にて、テトラヒドロフラン(４０mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、３.００ｇ、１４.１５mmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(４.３０mL、２８.３０mmol)の攪拌懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１１.３mL、２８.２５mmol)を３０分かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、ヨードメタン(４.４０mL、７０.７３mmol)を５分かけて滴下した。この混合物をを１時間かけて−２０℃まで温め、この温度でさらに１時間攪拌した後、周囲温度まで温めた。１時間後、この反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(０.９７ｇ、２９％)および６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン(０.６８ｇ、１９％)を得た。]
[0178] ６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン：
LRMS (m/z): 240/242 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.39 (s, 6H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H).]
[0179] ６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン：
LRMS (m/z): 254/256 (M+1)+.
1H-NMRδ (CDCl3): 1.36 (s, 6H), 3.20 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H).]

权利要求:

請求項1
式(Ｉ)[式中、・Ｒ１は窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員複素芳香環を表し、該複素芳香環は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子、−ＯＲおよび−ＮＲＲ’基から選択される１個、２個または３個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、ＲおよびＲ’は各々独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基から選択され、ｐは０〜３の整数を表すか、あるいはＲ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６の基を表し、ここで、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基または窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族基を表し、ここで、該複素芳香族基は１個または２個の直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基で所望により置換されていてもよく、・Ｒ２は水素原子、塩素原子およびメチル基からなる群から選択され、・Ｒ３は水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、・Ｒ４およびＲ５は各々独立にヒドロキシ基で所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、モルホリンおよびルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素およびハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＨ−、−(ＳＯ２)ＮＨ−を表し、Ｒ９は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０アリール基またはＮ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ’”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ’”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ”およびＲ’”は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ”およびＲ’”は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜６員飽和複素環式環(所望により、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるに１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、ｑは０〜３の整数を表す｝の環基を形成し、・Ｇ１は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、・Ｇ２は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、・Ｇ３は窒素原子または基−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、・Ｇ４は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択される]の化合物ならびにその薬学上許容される塩およびＮ−オキシド。
請求項2
Ｒ１がトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびイミダゾリル基(全て直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＦ３から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい)から選択されるか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基またはピリジル基を表す)の基を表す、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ１が１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は水素原子、メチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す、請求項２に記載の化合物。
請求項4
Ｒ１が１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す、請求項３に記載の化合物。
請求項5
Ｒ２が塩素原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項6
Ｒ２がメチル基を表す、請求項５に記載の化合物。
請求項7
Ｒ３が水素原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項8
Ｒ３が水素原子を表す、請求項７に記載の化合物。
請求項9
Ｒ４およびＲ５が各々独立にメチル基または２−ヒドロキシエチル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に式｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、該フェニルおよびピリジル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝の環基を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
請求項10
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に式｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、該フェニルおよびピリジル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝の環基を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項11
Ｇ５が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７が素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリン基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８が水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、Ｌが直接結合、−ＳＯ２−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ９がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル基を表し、ここで、該フェニル基は塩素原子、ピペラジンまたはモルホリン基で所望により置換されていてもよい、請求項９または１０に記載の化合物。
請求項12
Ｌが直接結合および−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ９がメチル基を表す、請求項１１に記載の化合物。
請求項13
Ｇ１が基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
請求項14
Ｇ２が窒素原子および基−ＣＨ＝から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項15
Ｇ３が窒素原子、−ＣＨ＝および−ＣＣｌ＝基からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項16
Ｇ３が窒素原子および−ＣＨ＝基からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
請求項17
Ｇ４が窒素原子または−ＣＨ＝基から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項18
Ｒ１が、１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基を表す)の基もしくはイソキサゾリル基を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子およびメチル基から選択され、Ｌは直接結合または−ＳＯ２からなる群から選択され、Ｒ９はメチル基を表す｝の環基を形成し、Ｇ１が基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択され、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が独立に窒素原子または基−ＣＨ＝から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項19
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−６'−イル)ベンズアミドＮ−イソプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−４−ジメチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミドＮ−シクロブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(ピリジン−２イル)ベンズアミドＮ−(イソキサゾール−３−イル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ベンズアミド４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−６−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ニコチンアミドＮ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミドＮ−(シクロプロピルメチル)−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１,３,３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミドＮ−イソキサゾール−３−イル−４−メチル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド３−(３,３−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソインドリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン−１−オキシド]−６−イル)−４−メチルベンズアミドＮ−シクロプロピル−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−４−メチルベンズアミドＮ−(シクロプロピルメチル)−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１'−メチル−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(１'−(メチルスルホニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−６'−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドＮ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(メジャー・アイソマー)Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(マイナー・アイソマー)Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(メジャー・アイソマー)Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(マイナー・アイソマー)Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(マイナー・アイソマー)Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド３−(５'−クロロ−２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−メチルベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(マイナー・アイソマー)Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６'−オキソ−６',７'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−２'−イル)ベンズアミド６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン６'−(２−メチル−５−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(５−(５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２−メチルフェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(２−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン３,３−ジメチル−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)インドリン−２−オン６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン１'−(４−クロロフェニル)−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン６−[３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン塩化水素４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−トシルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(２−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ−[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニル)−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン６'−(２−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン６−[２−メチル−５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン６−(２−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ−[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オンの１つである、請求項１に記載の化合物。
請求項20
ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る病状または疾患の処置において使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項21
前記病状または疾患が関節リウマチ、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症または多発性骨髄腫である、請求項２０に記載の化合物。
請求項22
請求項１〜１９のいずれか一項で定義された化合物を薬学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
請求項23
請求項２０または２１のいずれか一項で定義された病状または疾患の処置のための薬剤の製造における請求項１〜１９のいずれか一項で定義された化合物の使用。
請求項24
請求項２０または２１のいずれか一項で定義された病状または疾患に罹患している対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜１９のいずれか一項で定義された化合物を投与することを含む、方法。
請求項25
(ｉ)請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、(ii)(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニスト、(１３)メトトレキサート、(１４)ＪＡＫ３阻害剤、(１５)ＤＨＯＤＨ阻害剤および(１６)ＤＭＡＲＤ(疾患修飾性抗リウマチ薬(disease modifying antirheumatic drug))から選択される別の化合物を含む、組合せ製品。